企名片资讯|钛和投研报告丨微生物菌群疗法的临床应用

自从1676年，荷兰人列文虎克利用显微镜首次观察到球状、杆状和螺旋状细菌，就证实了微生物的存在。

而人体的皮肤、呼吸道、消化道、生殖系统等部位寄居着多种病毒、古菌、细菌和真菌等数以万亿计的微生物，一个成人身上所携带的微生物细胞估计是人体自身细胞数量的l0倍以上，占体重的1-2％。人体内的菌群在出生之前就开始形成，出生后细菌的种类逐渐增多，5-7岁时菌群组成基本稳定，12岁左右能够达到成人的数量，但功能上和成人还有些区别。

数百万年来，微生物群体与人类一直是共生共存、互惠互利关系，人体为微生物提供栖息地和营养物质，微生物则为人体提供消化、免疫和神经系统发育等多项功能的支持和协作。2005年以来，在《自然》、《科学》及《细胞》等顶级学术刊物上发表了上百篇有关肠道菌群与疾病和人类健康关系的研究论文，其他各类生物医学刊物的相关论文统计达千篇以上。

研究表明，与微生物菌群相关的疾病多达50多种，如肥胖症、糖尿病、自闭症、抑郁症、过敏症、炎症性肠道疾病、心血管疾病、多种癌症等代谢、精神、免疫系统疾病，这使得肠道微生物菌群疗法的研究已经成为近些年来的热点。

图表1.与微生物相关的疾病图谱

微生物疗法的主要临床应用

1.微生物与消化系统疾病

肠道是人体微生物存在种类最多，数量最大的器官，同时也与消化系统疾病的关系最为紧密，也是近些年来研究最为广泛的临床方向。其中炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、功能性消化不良（FD）、结直肠癌、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝硬化、胰腺疾病与肠道菌群的关系尤为密切。微生物可影响肠道内血管生成和运动，改变肠道屏障的通透性，提高免疫能力。成年人肠道菌群的组成一般以严格厌氧菌为主，厚壁菌和拟杆菌类最为丰富，其次是变形杆菌、放线菌。圣路易斯华盛顿大学医学院的Faith发现每个个体肠道微生物群具有一定的独特性，只有不到30％微生物为个体之间所共享，但健康人群中其功能属性仍保持相对一致。

如在健康人的胃内主要是普氏菌、链球菌、韦荣球菌、罗思氏菌和嗜血杆菌为主。而幽门螺杆菌可以导致慢性胃炎，该菌在其他肠道菌群的相互作用可能会还导致发生胃癌；数量众多的链球菌属与胃窦炎有关；胃癌患者和健康人群之间的主要差异体现在链球菌、乳酸杆菌、韦荣球菌、普氏菌等大类菌群的具体菌种差异上。

2.微生物与神经系统疾病

“肠—脑轴”已经成为了生物医学领域中一个热点，人体肠道微生物组以多种方式影响人类大脑神经系统：

1) 细菌成分如脂多糖为先天免疫系统提供低级强直性刺激。由细菌生态失调，小肠细菌过度生长或肠渗透性增加引起的过度刺激可能产生全身或中枢神经系统炎症；

2) 肠道微生物可产生与人类相同的激素和神经递质，刺激神经系统反应；

3) 细菌酶可产生神经毒性代谢物，如D-乳酸和氨，甚至有益的代谢物如短链脂肪酸也可能具有神经毒性；

4) 微生物蛋白可能与人类抗原反应，刺激免疫系统的功能；

5) 肠道细菌直接刺激肠神经系统的传入神经元，通过迷走神经向大脑发送信号。

通过这些不同的机制，肠道微生物塑造了睡眠和下丘脑-垂体-肾上腺轴的应激反应的结构。它们影响记忆、情绪和认知，并在临床和治疗上与一系列疾病相关。有报道称人体微生物产生的淀粉样蛋白与阿兹海默病、帕金森综合症、自闭症等神经退行性疾病的发病率存在一定关联。微生物还可以通过减少突触连接，调节焦虑和痛感等影响人类的正常行为。微生物代谢物，如免疫刺激因子、短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸的代谢物等进入体循环，穿过血脑屏障，在肠道和大脑之间提供一个物理网联系统。

3.微生物与皮肤疾病

人体皮肤功能是作为隔绝外部环境的第一道物理屏障，所以表面附着着大量的定植微生物和外侵的各种微生物，在不同的皮肤部位分布着不同的微生物，能够引起不同的皮肤疾病。微生物多样性与炎症性皮肤病的发病机制之间的关联现在开始得到了关注，如湿疹、银屑病、特应性皮炎、痤疮、白塞综合征等。微生物引起的皮肤疾病一般分为三种情况：

1) 与某种特定的微生物感染相关，如脂溢性皮炎、痤疮、特异性皮炎、银屑病等；

2) 与不明微生物相关的感染，如烧伤患者的伤口，或是重度糖尿病患者久不愈合的伤口感染等，都无法确认是何种特定微生物导致；

3) 皮肤共生菌导致的机会性皮肤病。正常皮肤共生菌在某些条件下通过侵入部位后可导致感染，如表皮葡萄球菌是引起院内医疗器械（各种导管、植入性材料等）感染的常见细菌。

4.微生物与肿瘤免疫治疗

在《科学》期刊中的几篇比较有代表性的论文中，研究人员将患者肠道细菌群组与检查点抑制剂PD-1/CTLA4抗体的疗效关联起来，在相关动物疾病模型中实验结果支持这种关联性，以及不同的细胞和分子途径反应。

首先是法国Gustave-Roussy癌症研究所的Zitvogel团队在试验小鼠模型中发现，口服多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）和脆弱类杆菌（B. fragilis）可以增强无菌小鼠或被抗生素处理过的小鼠对CTLA-4抑制剂的治疗效果。美国芝加哥大学的研究团队以黑色素瘤小鼠模型为研究对象，得出了小鼠肠道中双歧杆菌属细菌（短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌）的存在可增强PDL1抗体的抗肿瘤效果。

除了这些小鼠实验，2018年《科学》又连续发文，在大量患者实验中也得到了类似动物试验相同结果。实验数据表明，在对肿瘤患者进行免疫治疗是， PD-1等抑制剂能否顺利表达与肠道内的菌群种类和数量有高度的相关性，这种联合治疗方法给医生带来惊喜的同时，也为肿瘤患者带去了福音。未来需要我们进一步研究肠道菌群这个神秘的宝藏。

微生物菌群疗法

1.排头兵——益生菌和益生元

益生菌和益生元作为第一代微生物疗法被应用了多年。益生菌是可调节肠道菌群平衡，促进人体健康的一类有益的单一或者是复合活的微生物，如双歧杆菌、乳酸菌、酪酸梭菌、嗜酸乳杆菌、酵母菌等都被认为是对人体有益的。而益生元可以认为是益生菌的“食物”，能够被肠道内已有的益生菌分解吸收，促进其生长繁殖。其机理是利用患者与非患者之间的肠道菌群存在的显著差异，通过服用益生菌对人体微生物群组的干预和调整，达到治疗和预防疾病的目的。如给高胆固醇患者服用具有胆盐水解酶活性的罗伊氏乳杆菌菌株，通过调节胆汁酸水平从而降低胆固醇浓度。

图表2.益生菌与益生元

但是，人体肠道内存在超过1000种微生物，这些微生物相互影响，保持了一个基本的平衡，象一个精密的仪器，但如果不按照科学的方法或专业人士的指导，长时间或者大量滥用益生菌或益生元，或许会造成另一种失衡，对人体的其他影响就变得不可预知了。

2.加强连——粪便移植疗法

如果靠单独一种或几种益生菌加益生元来改变肠道菌群环境，有时候会显得力不从心，这需要派出我们的加强连——粪便移植（fecal microbiota transplantation （FMT））。现实中的肝脏移植、肾脏移植，甚至心脏移植会经常听到，未免会对这个粪便移植感觉到陌生。其实早在公元300多年的东晋时期，葛洪所著的《肘后备急方》中就明确记载了用粪便治疗食物中毒和严重腹泻的案例，谓之黄龙汤。在明代李时珍的《本草纲目》中也记载了口服粪水治疗严重腹泻、发热、呕吐和便秘等疾病。

此疗法虽然简单，但是对于粪便捐献者的要求非常高，一般通过率不到4%。首先要面临109项临床评估，通过后再进行样本检测和血液检测。因为要尽量粪便内微生物的活性，所以处理的过程相对就简单多了，一般采用生理盐水把粪便化开，摇晃均匀直到完全融化，过滤一次后即移植到患者体内，根据患者情况不同，移植方法主要包括灌肠、口服、鼻胃管、结肠镜等。

目前，全世界已有约一万例患者接受粪菌移植治疗。粪菌移植已经用于难辨梭状芽孢杆菌感染、炎症性肠病、顽固性便秘、代谢病、肠道免疫缺陷、肠道过敏等疾病，治愈成功率大于90%。

3.特种部队——微生物药物

以上两种疗法是针对于肠道内环境的大范围作战，那么微生物药物可以算是对付特定目标的特种部队。随着高通量基因测序和大数据的生物信息学的发展，为我们研究微生物增配了高端武器。武田制药的首席医学科学执行官Tadataka Yamada认为人体肠道菌群有大量药物靶点等着被开发。他表示人类基因组有两万个靶点，而肠道菌群则有几百万个靶点，虽然不能说每一个靶点都是有用的，但考虑到相互作用，这种组合也是一个天文数字。

目前已经有一些研究显示出了微生物小分子和疾病之间的关联性，如：肠道细菌产生的4-乙基苯酚硫酸盐（4-ethylphenyl-sulphate，4EPS）与自闭症有关；大肠杆菌代谢产物Colabactin可诱导结肠癌；肠道微生物与食物中左旋肉碱作用可产生三甲胺（trimethylamine，TMA），经肝酶处理后行成的TMAO可增加心血管事件风险等等。

开发微生物小分子药物的好处是不必全身给药，简化了药物设计，避免了毒性。但肠道微生物可以产生大量小分子，他们的分子结构，相互作用我们还不是十分清楚，相关基因蛋白及各种大小RNA成百上千万，信号通路也是错综复杂，需要科学家一点点找到并确定他们。

微生物菌群研究方向

根据科学网的数据，肠道菌群方向的中标项目数和资助金额在近十年来持续增长，肠道菌群有几个研究方向值得我们深入思考：

图表3.历年来肠道菌群研究项目数变化（图片来源于科学网）

1.寻找微生物基因组中的特异靶点

通过比较健康人群和疾病人群的粪便样本的肠道菌群之间的差异，寻找与疾病相关的靶点；

2.寻找对肠道菌群的影响因素

通过测定、比较分析药物或饮食干预前、后的群体的微生物菌群样本，确定外来因素对于个体的肠道菌群的影响；

3.同一群体在疾病发展和生长发育时期的肠道菌群变化

通过分析同一个对象在疾病发展阶段或生长发育阶段的微生物菌群的变化，了解微生物菌群发挥的作用；

4.研究肠道微生物菌群的调控机制

采用多种技术手段，融汇多学科知识，深入研究微生物菌群之间的协作关系，调控机制，信息路径等基础问题。

5.同一对象不同部位的微生物之间的关联性

采取同一对象，同一时期，不同部位的微生物样本，分析彼此的关联性。

由此可见，我们对于微生物和人体健康的关系了解程度还非常低处于最基础的研究探索阶段，在理论上和临床应用上还有许多方面有待进一步深入探索。而在研究过程中也有很多问题需要解决，如临床样品收集、DNA提取、储存和转运，以及性能评估和结果输出等，如何建立标准化的操作流程，消除室间差异，设定统一的质控管理体系。但这也同样说明未来在该领域有很大的发展空间，机会也会非常多。

微生物菌群研究代表公司

Seres Therapeutics：的成立于2010年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，是一家专注于微生物组治疗平台发现和设计新的药物，于2015年6月成为第一家在纳斯达克上市的微生物药物公司。研究团队利用生物学和比较基因学，通过对比大量来自疾病状态和健康个体的数据，找出微生物被破坏的功能位点，并设计相应的微生物治疗药物，从而诱导微生物群落向健康状态转变，治疗炎症、代谢和传染病等人类疾病。ser109是其研发的第一个药物，用于预防难辨梭状芽胞杆菌复发性感染，目前处于临床3期，预计到2020年4月可以完成。针对于活动性轻度至中度溃疡性结肠炎患者的ser287目前正处于临床2b期研究中。ser401是针对不可切除或转移性黑色素瘤患者的微生物药物，2019年1月开始的临床1b期。

Rebiotix：的公司于2011年成立于美国明尼苏达州，致力于开发标准化和稳定的微生物药物来恢复肠道微生物群的平衡。2018年4月被总部位于瑞士的欧洲知名医药公司Ferring Pharmaceuticals（凌辉制药）收购，并成立R&D研究所。目前，用于治疗艰难梭菌感染的产品RBX2660已进入3期临床试验，对应的RBX7455是口服制剂。同时，该公司也在研发针对于炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肝性脑病及感染疾病等其他领域微生物新药。

图表4.Rebiotix研究方向扩展图（图片来自Rebiotix官网）

Enterome Bioscience：是一家2012年成立的法国巴黎公司，研究重点是识别由肠道微生物组差异表达、分泌和调节的生物活性分子，这些分子在调节人体生理和免疫系统的关键方面发挥着核心作用。

图表5.Enterome的研发管线（图片来自Enterome官网）

EB8018用于治疗克罗恩病；EO2401联合检查点抑制剂治疗胶质母细胞瘤和肾上腺肿瘤，预计在2020年启动这两项临床试验。Enterome和强生、Janssen Biotech、日本武田制药均有合作。

Second Genome：于2009年在美国旧金山成立，是一家微生物医药公司。公司的主打产品是SGM-1019，是一款微生物介导靶向处理IBD中炎症和疼痛反应的小分子抑制剂。目前已经完成I期双盲、安慰剂对照和单剂量口服试验，目前临床二期刚开始。

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