10亿美元级药物研发启示录:未知水域航行,何以登岸 | 榕汇
榕汇 · 2022-09-15 17:33:59 · 热度:加载中...

新药研发的旅程,从非坦途。历史上重磅药物发现过程的背后,有无数科学家孜孜不断研发带来的必然,也有幸运之神降临的偶然。那么,有哪些经验和关键决策,可以提升新药研发的必然成功率?在选择药物靶点时,应该如何做战略性和战术性的规划?


近期,高榕资本联合科创板日报举办“走进BioBAY——勇闯医疗创新征途”生物医药行业活动。在活动上,维泰瑞隆研发高级副总裁徐彦平博士,基于在全球生物制药公司20多年的科学和领导经验,分享他对于新药研发的思考。



维泰瑞隆致力于在全球范围内探索和开发用于治疗衰老相关退行性疾病的创新药物。高榕资本于2022年联合领投了维泰瑞隆B轮融资


作为一名资深的药物发现者,徐彦平博士拥有领导多学科项目团队在小分子药物发现方面的记录。在加入维泰瑞隆之前,徐彦平博士曾在上海杨森担任药物化学负责人;在此之前,他在礼来公司工作了20年,先后任高级有机化学家、发现化学研究与技术主管以及研究顾问。


以下是他的分享(经整理):

古罗马史诗中有一句话:“Through chances various, through all vicissitudes, we make our way.”这句话不仅对于投资人,而且对于我们做first-in-class的初创Biotech公司来说同样适用,启示我们“无论顺遂艰涩,无论兴盛废衰,我们一如既往、一路前行”。

从两款变革性first-in-class药物——礼来百忧解(Prozac)、诺华格列卫(Gleevec)的研发征程,我们可以学到在巨大不确定性下如何推动新药研发,以及过程中如何做关键决策、有哪些教训。

从2款10亿美元药物,看新药研发关键决策

百忧解:经历几轮“危机”带给我们的启发

百忧解(盐酸氟西汀,Fluoxetine hydrochloride)在抑郁症领域,是真正改变生活和变革性的药物,即便到今天,美国每年也会开出超过3000万张该药物的处方。氟西汀是一款选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)型的抗抑郁药,通过抑制神经突触细胞对神经递质血清素的再吸收,以增加细胞外可以和突触后受体结合的血清素水平。


但回顾百忧解的研发旅程,用其主要发明者David Wong的话说,“这是一条非常漫长、曲折、崎岖的道路”。过程经历过几轮危机,年轻Biotech公司可以从中吸取教训。


闪回到1970年代,在临床前模型中,氟西汀没有产生类TCA(三环抗抑郁药)的行为效应,引起了人们对这一方法的怀疑。实际上,TCA有不同的药物作用机制。幸而生物标志物研究表明,该通路在抑郁症中发挥了重要作用。因此第一条启示是:人类样本的早期生物标志物评估在新药研发时需要关注。

之后,在毒理学研究期间,发现动物用药后表现出细胞内磷脂积累(phospholipidosis)。实际上,磷脂积累并不总会在人体中造成不良毒副作用。这启发我们,需要注意从动物到人的转化,因为动物模型并非完美。

进入到临床二期试验时,科学家们发现,药物用于一个小规模抑郁症病人群体时没有明显疗效。在感到挫败之余,他们经咨询发现,这批病人中有不少人对其他抗抑郁剂也没有反应。说明临床试验设计时病人的选择至关重要。

最后一点,在新药研发时,“Luck”也是“游戏的一部分”。当时竞争产品Zelmid引起罕见的副作用,其中之一是流感样综合征;幸运的是,氟西汀没有这种副作用。直到1988年,氟西汀以“百忧解(Prozac)”为名在美国上市。

格列卫:40+年坚实的基础科学研究,造就药物快速上市

另外一款革命性的药物格列卫(伊马替尼,Imatinib),用于治疗费城染色体(BCR-ABL)阳性的慢性骨髓性白血病(CML),开创了癌症靶向疗法的新时代,将病人5年生存期从30%提升到89%,并且98%的病人在5年之后显示出显著的血液学反应。药物上市2年后,达到10亿美元销售额。

从1960年科学家在CML病人中发现费城染色体,到药物上市,经历了40多年的时间。是前期30年坚实的基础科学研究,和超过10年的药物发现,最终造就3年时间药物快速从临床推进到完成FDA审批。


最初诺华在立项时,也经历过犹豫,认为目标病人群体的规模有限,格列卫的选择性和靶向疗法,也被认为在市场潜力方面存在劣势。但病人用药后,存活率变得非常长,完全改变了整个市场图景。这启发我们思考做新药的初衷是什么,归根结底,病人的需求是首要的。

格列卫的研发之路也并非一帆风顺。最初临床试验招募进度缓慢,是非凡的临床一期数据说服医务人员加速患者招募。诺华前董事长兼首席执行官Daniel Vasella评价格列卫背后的研发团队时说,“我只佩服他们的想象力、奉献精神和毅力”。

战略与战术:新药靶点选择启示录

在选择一个新的药物靶点、进行立项时,我们要问一些正确的问题,包括——

1)靶点在生物学上令人信服吗?
2)当别人无法做到时,我们的技术能成功吗?
3)我们是否有足够的执行力完成计划?
4)我们能够尽早证明对于病人的价值吗?
5)市场需求是否是真实的?


此外,也有如下核心的问题需要考虑。尤其对于初创Biotech来说,我们要时常提醒自己,我们在做的事情,是真正有意义还是只让我们感觉良好?需要少做让自己感觉好的事情,多做有价值的事情。

1)看见病人的需求
2)付诸实践
3)尽可能减少一切损失
4)警惕风险
5)让药物被买,而不是售出


策略层面,传统靶点选择一般都要经历从科学文章发表,到分子作用机制发现,以及发现疾病关联基因变异的过程。结合此前谈到的案例,过程中往往会遇到这些挑战:首先是可转化性;其次要有合适的临床前模型;最后要区分疾病关联性与致病原因。


但幸运的是,随着科技的进步,让我们在靶点发现上进入到新的阶段。首先是我们对生物学的理解更加深入,包括人类在基因组学、功能基因组学、多组学上不断取得新的发现;其次是在靶点验证上,我们开始有了利用基因工程或先进组织培养技术形成的体内试验模型,和利用原代细胞生成的体外试验模型;最后,我们的工具箱里开始有了更多的工具,拓展了治疗方式,包括细胞和基因治疗、siRNA、PROTAC,以及新的抗体和其他生物制剂。


维泰瑞隆:开发治疗衰老相关退行性疾病的创新药物

维泰瑞隆致力于在全球范围内探索和开发用于治疗衰老相关退行性疾病的创新药物。

为何聚焦这一领域?因为我们看到老龄化是全球性的挑战。2030年,预计全球60岁以上的人口将达到14亿,占全部总人口的17%。


维泰瑞隆聚焦于衰老相关退行性疾病的致病机理,包括细胞程序性死亡、神经保护性通路和神经炎症。基于一系列的突破性科学发现,其中也包括我们公司的联合创始人王晓东院士的许多工作,维泰瑞隆已经建立起了一个强大且新颖的、针对退行性疾病致病机理中多条关键信号通路的研发管线,包括小分子化学药物和大分子生物药物,其中已有2款药物进入临床试验阶段。


我们在研发上的优势包括:1)在生物学上的深刻见解,包括创始人、科学家、顾问团队对药物靶标有深刻理解;2)重视生物标志物的开发;3)强大的转化资源积累。

我记得当我在礼来开始职业生涯时,有人告诉我,“对于每一种药物,它还需要公司内外数百人的大量资源、精力和奉献精神,以及数千名患者参与临床试验,才能使其成为现实。”

所以在新药研发时,我们一定要有足够的责任心。对于科学家来说,科学是一切的基础,一定要有务实的精神;其次要有团队精神;最后一点,就是不变的奉献与承诺。





本文来源:榕汇