企名片资讯|ancer Communications | 刘天舒团队携手至本医疗探索胃肝样腺癌的新型潜在治疗靶点

此次针对胃肝样腺癌的潜在治疗靶点研究，填补了在中国在该领域的研究空白，为中国胃肝样腺癌个性化诊疗开启了全新篇章。

2022年7月，国际顶尖期刊《Cancer Communication》(影响因子15.28)在线发表了由复旦大学附属中山医院刘天舒教授团队与至本医疗共同完成的关于中国胃肝样腺癌分子特征和潜在治疗靶点MUC19 的最新研究成果“Genomic profiling and the impact of MUC19 mutation in hepatoid adenocarcinoma of the stomach”^[1]。

该研究基于至本医疗的全外显子组数据和生物信息学分析方法，绘制了胃肝样腺癌的分子特征，挖掘并探索了MUC19 可能是胃肝样腺的潜在治疗靶点，对探索胃肝样腺癌的精准诊断和个体化治疗提供了新思路和策略。

胃肝样腺癌是一种罕见的、但恶性程度很高的胃部肿瘤，占胃癌的0.3% ~ 1%。虽然罕见，胃肝样腺癌却有着极其恶性的生物学行为。与胃癌相比，胃肝样腺癌的血管侵犯、淋巴结转移和肝转移率更高，5年生存率仅为9%，患者预后极差。由于目前临床对胃肝样腺癌尚无标准的治疗方法，其发病机制也不甚清楚，因此容易漏诊和误诊。

为了深入了解胃肝样腺癌发生和发展机制，研究从分子层面对于胃肝样腺癌进行全面解析，共纳入 40例肿瘤的样本并在至本医疗进行了全外显子组测序 (WES)，其中包括 25例胃肝样腺癌、6例其他器官的肝样腺癌和9例甲胎蛋白胃癌。所有患者于 2013 年 7 月至 2017 年 9 月在上海中山医院接受了根治性手术。

在全外显子测序下，研究发现，在25例胃肝样腺癌患者中，其中10例（40%）胃肝样腺癌患者发生了MUC19 突变。最常见的突变基因是TP53（44%）、TTN（44%）、MUC19（40%）、CCNE1（28%）和CDC27（28%），并且胃肝样腺癌突变基因显著富集到Wnt等信号通路。而在TCGA报道的胃腺癌、肠癌和肝细胞肝癌中，几乎检测不到MUC19、CCNE1、CDC27 等突变。

本研究系统报道了胃肝样腺癌肿瘤组织中最常见扩增基因。在胃肝样腺癌患者中，5位有4个共扩增基因（VSTM2B、CCNE1、PLEKHF1、POP4）的患者的总生存显著低于那些没有扩增的患者（11.1个月vs.19.3个月，P=0.045)。

研究人员同时关注目前肿瘤免疫治疗明星标记物：肿瘤突变负荷(TMB)和新抗原负荷(NAB)在患者中的情况。研究结果表明，胃肝样腺癌的TMB显著高于其他器官的肝样腺癌（4Muts/Mbvs.1.2Muts/Mb，P=0.012），TMB较高的胃肝样腺癌患者总生存时间(OS)更长。

图D：胃腺癌、肝细胞癌、结直肠癌的TMB对比

图E：研究队列亚组的TMB

图F：在胃肝样腺癌样本中，高水平TMB与较好的OS相关

鉴于粘蛋白(MUC)家族基因被认为是几种癌症中的生物标志物和潜在治疗靶点，研究团队聚焦在胃肝样腺癌患者中发现10个突变位点的MUC19 基因，并通过一系列实验首次揭示了MUC19 影响胃肝样腺发生发展的机制，发现MUC19 过表达能够上调胃癌细胞中的甲胎蛋白水平。

图H：免疫组化染色图像显示AFP和MUC19在胃肝样腺癌肿瘤中的表达(上);验证队列中HAS患者甲胎蛋白免疫组化染色强度与MUC19的相关性(下)。

增加HGC27细胞中的细胞增殖，显著促进了HGC27和SNU216细胞中的细胞侵袭。通过将HGC27细胞皮下注射到裸鼠体内建立了异种移植模型，发现MUC19 的过表达促进了体内肿瘤的生长。研究进一步推测了MUC19 可能通过上调甲胎蛋白表达，从而激活Wnt/β-catenin信号传导，促进胃肝样腺的进展。

图K、L：MUC19过表达的异种移植模型与对照组比较，肿瘤重量（K）显著差异，肿瘤体积(L)差异不显著但是MUC19的体积更大

图M: 免疫荧光染色结果表明MUC19 增加了核定位的β-catenin 并激活了 Wnt/β-catenin通路

该研究系统地分析了胃肝样腺在基因组的分子特征，免疫治疗标记物（TMB和NAB）和甲胎蛋白水平被确定为胃肝样腺患者总生存时间（OS）的重要预后因素。最重要的是，本研究首次表明MUC19 上调了GC细胞中AFP的表达，并在胃肝样腺发育中发挥了关键作用，初步证实了MUC19 是导致胃肝样腺癌发生和进展的关键分子。

综上所述，MUC19 可能是胃肝样腺的潜在治疗靶点，为胃肝样腺患者的诊断和治疗提供了重要支持。

至本医疗在该研究中承担了WES全外显子测序和生物信息学分析工作，描述了胃肝样腺癌患者的基因组突变和分子特征，分析了基因组变异与临床病理特征和预后的相关性，提示MUC19 可能是胃肝样腺的潜在治疗靶点，为胃肝腺癌的精准诊疗提供了治疗新思路，为此次研究的高质量完成提供了护航和保障。

刘天舒教授
主任医师、博士生导师
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任
肿瘤早期研究病房主任
复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长
上海市肿瘤化疗质量控制中心主任
上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七/八届主任委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会副主任委员
CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委
中国抗癌协会第六届胃癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委
中华医学会肿瘤学分会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委
中国老年学会肿瘤康复分会常委

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参考文献Zhu M, et al. Genomic profiling and the impact of MUC19 mutation in hepatoid adenocarcinoma of the stomach. Cancer Commun (Lond). 2022 Jul 19.