近些年，基因编辑技术在工具开发和底层方法学方面快速发展，对于罕见病以及难治性疾病展现出较好的临床治疗潜力，已经开始从基础研究逐步走向临床应用。

作为一家基于新型基因编辑工具开发细胞/基因疗法的企业，微光基因成立于 2021 年 9 月，专注于碱基编辑等新型基因编辑技术的研发与产业化。今年 6 月，微光基因完成了由杏泽资本领投的近亿元天使轮融资。此轮融资资金将用于公司已有产品管线的推进以及新型基因编辑平台的开发。

“完成这轮融资之后给我们带来两个很明显的提升。”微光基因（苏州）有限公司（简称微光基因）CEO 胡洋告诉生辉，“首先，我们能够以新药开发的逻辑去组建公司的运营团队，目前，公司包括 PD、QA、QC、CMC 在内的生产转化团队均已经搭建完成；其次，内部建立了一个效率更高、运转更稳定的研发团队来进行底层工具和底层方法学的开发，加速技术迭代与升级。”对于接下来的融资计划，“我们预期在今年下半年完成 pre-A 轮融资以加速管线推进及平台搭建。”胡洋表示。

▲图｜微光基因 CEO 胡洋博士（来源：受访者）

胡洋本硕博都就读于中山大学，博士阶段师从松阳洲教授，围绕衰老、再生医学领域的蛋白功能和信号通路，以基因编辑、蛋白组学等手段开展研究。在加入微光基因之前，他先后担任中信投行部高级副总裁、广发证券投行部医疗健康联席总经理，曾主导及参与一、二级市场直接投融资额超过 150 亿元。

▲图｜微光基因（来源：受访者）

据介绍，目前公司团队规模 30 余人，核心成员均从事基因编辑、蛋白质、衰老等领域的研究工作，同时也是全球最早将 CRISPR 基因编辑技术应用于罕见病治疗探索的团队之一，在人体细胞端粒调控等衰老相关机制和蛋白质组学研究领域拥有深厚的技术积累。

微光基因创始人、首席科学家松阳洲教授长期专注于蛋白质功能、细胞衰老以及细胞再生调控机制领域的研究，业内首次提出端粒蛋白复合体的概念。他于 2009 年回国并担任中山大学生命科学学院院长，现在，他是中山大学抗衰老中心主任、广州市抗衰老重点实验室主任。截至目前，他在 Cell、Nature、Science 等期刊以第一作者和通讯作者身份发表文章 170 余篇，总引用超 22000 余次，H-index 66。“早在 2015 年，松阳洲教授带领的团队在全球首次于人类胚胎中利用 CRISPR/Cas9 技术编辑地中海贫血的突变基因 HBB。”胡洋介绍道。

“旗下首条管线明年计划推进临床试验”

关于微光基因的在研管线，“我们现阶段的重点管线包括细胞治疗和基因治疗两个板块，分别围绕血液和肝脏进行开发。这主要是考虑到，目前针对这两个器官的给药方式相对比较成熟。”胡洋介绍说。 

第一，细胞治疗板块，主要针对血液疾病，第一条管线为治疗地中海贫血。“我们在疾病靶点、给药途径，以及基因编辑工具方面都进行了很多改进，治疗效果和风险控制有望达到同类最佳。”胡洋表示，“预计地中海贫血适应症 2023 年进入临床研究，我们希望能够首批拿到地中海贫血的碱基编辑 IND 批件，同时也希望借助这条先导管线，加速公司其他管线的梳理和推进。”他说。

第二，基因治疗板块，主要是针对肝脏疾病，“肝脏相关管线正在开发过程中，正处于工具优化和效率提升阶段。”胡洋说道，“目前，我们已构建了特定动物模型，并筛选出了治疗靶点与单碱基编辑器。我们选择的数个靶点，国内外几乎没有其他公司进行研发，但是全球和国内拥有大量患者，根据和临床方面的深入沟通，我们认为这是有价值的管线。对于肝脏的先导管线，预计 2024 年能够提交 IND。”

据介绍，除了细胞/基因治疗之外，微光基因也在同步开展器官衰老、衰弱以及再生障碍性贫血等领域的研发管线。“主要是由于我们团队本身比较擅长衰老领域的研究，同时，我们已开发的一些新型基因编辑工具也很适合开展衰老领域的相关应用。”胡洋补充说。 

谈到微光基因的竞争力主要体现在哪些方面，胡洋总结了 3 点：

第一，技术研发层面具有底层的持续迭代能力。“从底层方法学创新到蛋白质结构 AI 分析、新蛋白工具家族挖掘，到新发现蛋白工具的理性设计，再到蛋白工具的定向进化，包括全自动蛋白定向进化和高通量筛选等，我们都有对应的技术平台。”胡洋说道。 

第二，核心团队层面拥有多年的合作及创业经验。“松阳洲教授和我及公司的多位核心骨干是多年的师生、同学，并有共同成功创业的经验。在这个过程中，我们摸索出能够让科学团队和企业运营团队更好结合到一起的关键，基于此，团队能够形成合力去进行更快速、更符合临床需求的技术创新。”他解释说。 

第三，基因编辑技术经验方面。“目前，微光基因拥有多项 PCT 专利和中国专利，另外还有近十项发明专利正在申请中。”胡洋表示，“我们在基因编辑领域有比较长时间的技术积累，在很早期的时候就拥有了一些基因编辑相关专利，包括基因编辑中首批做全景脱靶检测的方法学专利，以及具有知识产权的新型编辑器等，另外，还有针对一些编辑器改进的专利，比如不需要进行切割靶点的基因编辑工具等。”

（来源：Pixabay）

在基因编辑和基因治疗领域，新兴生物科技公司未来很可能会遇到持续的困难和挑战，对此，胡洋列举了 4 个层面。 

第一，伦理和法规层面。创新药的研发本身面临非常长的周期，同时也会面临比较多的竞争。而作为一种新兴的基因治疗方法，基因编辑治疗的合规性和安全性会更受关注，而且监管部门对其的审批也要高于常规药物。“在基因编辑领域，最大的挑战就是整个社会在伦理和法规层面对于这种新兴技术的接受程度。对此，我们的策略是先从罕见病、难治性疾病做起，从容易递送、能够控制安全性的疾病做起，然后再逐步的去往体内、往更广泛的适应症去拓展。”胡洋说道。

第二，底层知识产权层面。“其实，这也是国内整个基因编辑产业所共同面临的一个挑战。”胡洋指出。“就现阶段而言，国内的企业想真正在底层技术上完全避开欧美国家的专利网络，亦或是从底层去彻底迭代他们的技术，尤其是要做到避开专利的同时仍能保证同样或者更好的技术效果，是非常困难的。”作为应对，“我们组建了一支具备底层技术工具开发能力的团队，在新型工具开发方面具备自己的技术平台，同时也拥有结合科学家研发优势和企业快速开发优势的经验，可以在底层技术知识产权方面实现更多突破。”胡洋说道。

第三，可选的工具范围层面。作为一种临床药物的载体，目前的基因编辑工具并不是非常成熟，比如人工核酸酶脱靶造成突变等副作用的风险较大。而现在的一些相对安全的工具，比如碱基编辑器以及 RNA 编辑工具、表观遗传工具等，它们最大的问题在于使用范围受到较大限制，而真正使用潜力最广泛的如“大片段 DNA 高效定点插入或置换的基因编辑工具”和更安全有效的递送工具，国内外仍然都处于开发优化进程中。“其实，这也是为什么目前很多基因编辑的公司的管线存在重叠现象的根源所在：在保证递送有效性、安全性、临床价值和商业价值的前提下，现有工具可选择的适应症相对受限。因此，我们需要找到真正符合临床更广泛需求的工具，并且把它们开发和搭配起来，去满足临床的需求。”胡洋指出。

第四，资金层面。“当然，这也可能是绝大多数初创公司都面临的一个挑战。”胡洋说道，比如，资本市场的周期变化，创新型公司资金如何持续维持运转、维持创新等。“对此，我们会匹配好风险与进度，实现创新、风险和进度的平衡，使得我们能够尽快把成熟的管线产品和创新技术推向临床和市场。”他表示。

“业务布局围绕底层自主知识产权基因编辑工具开发”

据介绍，微光基因现阶段的业务布局主要围绕“底层自主知识产权基因编辑工具开发”和“产品管线的临床推进”。

其一，开发新型基因编辑工具以满足临床需求。“这部分业务包含几个方面，比如，开发具有自主知识产权的新型基因编辑工具（如效率更高、更安全的碱基编辑器或能够进行大片段置换的基因编辑工具），以及开发具有自主知识产权的基因转录激活和抑制工具，靶向性更好、适用性更高的体内递送工具等。”胡洋解释说。 

其二，打通从理论基础研究转化到实际临床应用的整个通路。“这部分包括体外管线和体内管线。体外管线主要围绕细胞治疗的回输；体内管线将会以 mRNA 递送以及针对肝脏的一些罕见病为主，另外也包括通过新型递送工具来突破当前药物递送所面临的瓶颈。”他说道。 

“基因编辑工具被开发为药物的时间其实要比基因治疗更晚，因此，在很多方面（如伦理层面），基因编辑成药比基因治疗面临更多的挑战。在我看来，基因编辑成药的整个适应症的发展，同样会遵循从罕见病，到难治性疾病（或肿瘤等致命性疾病），再到慢性病的发展过程。”胡洋指出。

（来源：Pixabay）

就现阶段而言，采用碱基编辑进行成药的优势是效率和安全性较高。“现在的碱基编辑器效率已经非常高，且在安全性上提高了很多，脱靶从原来的成千上万降低到只有个位数，优化好的碱基编辑器甚至检测不到脱靶。”胡洋指出。

其挑战主要体现在递送以及适应症选择方面。据介绍，就目前而言主流的递送方法有体外转染、LNP 递送和病毒/类病毒载体递送。其中，体外转染是最安全成熟的，但体外转染只能用于细胞治疗和血液疾病；AAV 等病毒/类病毒载体比较适合眼科或做中枢神经系统等细胞分裂速度比较慢且与其他系统相对独立的器官；LNP 的安全性介于电转和 AAV 之间，但它是被动靶向，适用的器官目前主要是肝脏和肺。

而使用碱基编辑器治疗罕见病可能无法找到适合的热点突变，“所以，业内都在着力开发更高效率、更安全的基因编辑工具，以实现基因精确、高效的替换，而不再受到突变位点的限制。”胡洋说道。

在胡洋看来，基因编辑技术从第一代发展到第三代，即从锌指到 TALEN 再到 CRISPR，它们更多的是作为一种效率更高的科研工具，其最初目标并非是用于临床治疗，而是能够更简单、更高效、更广泛地实现基因的敲除或插入。“所谓第四代基因编辑工具，比如碱基编辑器等，其本质上是编辑系统和不同工具酶的结合，可以理解成是在前三代基因编辑工具基础上更优化、更针对临床使用需求而开发出来的工具。”他指出。

“基因编辑基础研究领域如新型基因编辑工具的开发等，在近期可能会呈现出井喷态势。”胡洋表示，“这跟我们在生物学和蛋白质研究领域能力的提升有关，比如现在积累了大量高通量测序的数据，而且对于蛋白的解析能力这几年又得到了大幅提升，包括使用AI工具来预测蛋白结构等，这为包括我们在内的很多基础科研团队带来很大机遇，即有更多的方法和手段去挖掘出自然界中符合我们需求的新工具并将其优化，而不是仅受限于现有工具。” 

临床方面，基因编辑治疗已经展现出巨大的治疗潜力，尤其是针对罕见病领域。“目前，全球前十大药企均有基因治疗以及基因编辑的管线布局。”胡洋指出，“我觉得目前整个基因编辑和基因治疗领域的研究态势发展还是充满希望的。” 

“我们的愿景是基于临床需求，逐步构建具有自主知识产权、在临床使用中具备迭代优势的基因编辑工具包，并逐步的把它们产品化推向临床和市场，以期能够更好地解决人类健康问题。”胡洋最后总结道。

参考资料：

1. https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-015-0153-5

2. https://www.nature.com/articles/nature.2015.17378

关于微光基因

微光基因2021年在苏州成立，以新型基因编辑工具和细胞基因治疗方法开发为支点，致力于新型基因编辑技术的研发与产业化。微光基因是由顶尖科学家和经验丰富的管理团队联手组建的基因编辑平台型公司，公司团队在基因编辑、蛋白质科学及衰老、罕见病等研究领域有深厚积累，是全球最早在遗传疾病治疗中应用CRISPR基因编辑技术的团队之一，并曾发现多个衰老领域的重要蛋白与信号通路。