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导读：UCAR-T的技术研发与临床研究仍然处在一个探索阶段，面临着体内有效扩增、体内存留时间、T细胞亚群的比例和临床适应症拓展等一系列挑战。

清华大学生物系博士、艺妙神州联合创始人、CTO齐菲菲做客医麦客《峰客访谈》

通用型细胞药物开发面临的挑战

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现改写了肿瘤免疫治疗的历史进程，尤其在血液瘤领域，然而受限于昂贵的价格以及复杂的个体化生产制备流程，CAR-T的临床大规模推广始终是考验药企的一大难题。因此能够大大缩短产品的开发时间，更具成本效益的同种异体通用型CAR-T细胞疗法便顺应发展趋势，成功在细胞治疗领域掀起了研发热。

目前行业的通用CAR-T主要包括两类，一类是通用CAR设计，另一类是通用T细胞设计。通用CAR设计就是基于特殊结构设计使在不需要进一步进行基因改造的前提下使T细胞可靶向多种肿瘤抗原。具有代表性的技术包括SUPER CAR（基于亮氨酸适配器的分体式CAR）和生物素结合免疫受体（BBIR CAR）。而通用T细胞设计就是基于一定的基因编辑技术或其他技术使同种异体方式产生的T细胞过继输注给患者，启动特定的肿瘤免疫杀伤功能，同时避免供体T细胞与患者发生免疫排斥（即移植物抗宿主病GvHD）。

通用型CAR-T除了通过基因编辑转入外源CAR表达基因外，同时还需要消除移植物抗宿主反应（GvHD）以及宿主对于外来细胞的排异反应（HvG），通常会去除T细胞表面的TCR、HLA或CD52分子，通过这一系列的体外操作加工制备成即用型（off-the-shelf）细胞回输制品，这样的细胞制品理论上可大幅降低CAR-T细胞生产成本。其标准化细胞采集及回输流程，有望从根本上解决CAR-T产品可及性问题，然而UCAR-T的技术研发与临床研究仍然处在一个探索阶段，也面临着体内有效扩增、体内存留时间、T细胞亚群的比例和临床适应症拓展等一系列挑战。

近日，在医麦客联合恺佧生物主办的2021通用型细胞药物开发论坛上，优替济生创始人赵阳兵博士带来了《CRISPR/Cas9 基因编辑T细胞的研发趋势》主题报告，并做客医麦客《峰客访谈》，以下是访谈内容的整理。

齐菲菲博士在2021通用型细胞药物开发论坛上分享报告

通用型细胞药物的工艺开发

首先，齐菲菲博士给我们简单地分享了此次大会上的报告内容：“通用型细胞药物的工艺开发仍然有一些难点。

怎样制定起始原材料的选择标准，是行业内的一个痛点。

国家监管上并没有明确的指导建议，各个企业应该建立怎样的起始原材料入选标准是一个难点。对于通用型的细胞药物，在起始物料的选择上还面临一些挑战，比如我们用到的CRISPR蛋白或者sgRNA，如何找到更高级别的供应商，应用于我们的工艺开发，是我们要去面临的一些问题。其它的还有如何保证细胞少受DMSO的影响等一系列问题。

规模化的生产还面临一些技术难题。

一是通用型细胞药物需要生产一份供多人份的使用，放大生产的相关设备能否匹配上。

二是在这个过程中，需要验证细胞扩增代次与产品疗效的关系。

对于工艺开发，目前还面临着不小的挑战，所以我们用到‘质量源于设计（QbD）’，甚至‘生产源于设计（MbD）’的理念去做整个的工艺设计和生产设计，避免产品开发的后期出现CMC方面的问题。

现在有这么多的企业聚焦在这个领域，我相信在自体细胞上市的基础上，通用型CAR-T细胞将来也会上市，造福更多的患者。”

注重通用型细胞药物的安全性

对于通用型细胞药物的质量标准，齐菲菲博士谈到：“现货通用型的细胞药物更接近于我们传统的生物制品（如疫苗、抗体药物等），所以它的质量检测方面更接近于大分子药物，要更贴近于用一些符合药典标准的方法。

另外，安全性方面需要多关注一些，不仅要去做无菌、支原体、内毒素等的一些检测，更重要的是要去做RCL检测，例如插入位点的分析、免疫排斥等，这是比自体细胞的药物要多加注意的方面，我想这些方面一定要制定一些标准，将来才能够被监管机构认可上市。”

“政府或者监管机构已经在细胞治疗领域给予了很多的指导性意见。我们可以看到从2017年到现在，每年CDE都会发布一系列的指导原则，这些指导原则也是通过跟企业之间相互沟通以后，再给出了一些很实际的指导性意见。我想从政府从监管机构的角度，还是希望能够尽快地推动这个领域在国内的发展。”

艺妙神州的产品管线

北京艺妙神州医药科技有限公司成立于2015年，致力于将创新的基因细胞药物技术应用于恶性肿瘤治疗。公司自主研发的新一代CAR-T技术，在业内率先实现全流程无血清、基因载体规模化制备、高生产成功率、CAR-T体内持久长效的特点，显著提高了产品的疗效性及安全性；此外，公司拥有大型开放式实验室和洁净实验室以及根据中国、美国和欧盟相关法规设计建设的生产厂房，具备一站式的CAR-T药物生产和质量管理体系。

艺妙神州在血液瘤与实体瘤领域均有布局：“艺妙神州的产品管线现在走得比较靠前的是以CD19为靶点的IM19。IM19有三个适应症拿到了临床批件，其中进展比较快的是非霍奇金淋巴瘤，今年会启动二期临床实验。同时启动急性B淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤的临床实验，接下来还会有针对于多发性骨髓瘤以及针对肝癌的产品陆续提交IND。”

图片来源艺妙神州官网

国内免疫治疗的发展前景

“从2013年科学杂志把免疫治疗作为年度的十大突破之一以来，伴随着大分子PD-1抗体的上市，以及现在免疫细胞治疗产品的上市，免疫治疗已经是肿瘤治疗里最热的一个领域。

在大分子领域，国内有不少的产品上市，在细胞治疗领域，复星凯特的产品也刚刚上市，我想以后会有更多国产的抗体以及免疫细胞的药物陆续地被监管机构批准，能够给中国的患者提供更好的、成本更低的药物。”

参考资料：

2021通用型细胞药物开发论坛大会组委会官方资料

艺妙神州官网