「峰客访谈」“基因魔剪”先锋企业邦耀生物谈基因编辑诺奖夺冠
峰客访谈 · 2020-10-13 14:41:36 · 热度:加载中...
有望实现一次治疗终身治愈

北京时间10月7日下午5时48分许,2020年诺贝尔化学奖揭晓。法国和美国科学家Emmanuelle Charpentier、Jennifer A. Doudna获奖,以表彰她们“开发出一种基因组编辑方法-CRISPR基因编辑”。

CRISPR- Cas9作为一种新兴的基因编辑技术,通过定向敲除肿瘤免疫检查点分子或者通过快速简便的基因编辑,而被广泛应用于肿瘤治疗领域,其显著降低了肿瘤免疫治疗的操作难度,同时也极大促进了肿瘤免疫治疗研究的发展。

为了进一步了解基因编辑诺奖夺冠的重要意义,两位基因编辑领域的专家邦耀生物联合创始人、华东师范大学教授李大力博士和邦耀生物联合创始人、华东师范大学研究员吴宇轩博士接受了媒体采访,和我们分享他们的独到见解。

李大力博士(左)、吴宇轩博士(右)

关于基因编辑获得诺贝尔化学奖会对全球新药研发产生哪些影响,专家和我们分享了以下三点:

“第一,基于CRISPR文库的高通量的筛选,包括抗癌的新靶点以及对药物具有敏感性的新靶点被发现的速度都进一步加快了。

第二,借助CRISPR,科学家们可以更容易得到细胞模型、动物模型,无论是小鼠模型,还是非人灵长类动物模型,比以前快捷高效很多。通过基因编辑我们可以很快速地获得非人灵长类动物模型,这些模型肯定与人类越来越接近了,可以帮助科学家发现更多的宝贝。

第三,现研究的遗传疾病很多都是无法用传统药物来治疗的。比方邦耀现在研究的地中海贫血,还有在美国和欧洲都比较广泛的镰刀状贫血病。基因编辑技术出现之后,我们就可以通过基因编辑的方式直接修饰和编辑人的造血干细胞,然后把造血干细胞再移植回去,就可以纠正血液疾病。如果是基因突变所导致的话,理论上来说将来都有可能用类似的方法来进行彻底的治愈,这可以说是一个非常大的进步。”

基因治疗是遗传疾病治疗的希望,但是传统的基因治疗方法无法在基因组中定点整合实现突变基因的修复或者外源正常基因的稳定表达。由于基因治疗的特殊性,需要在动物体内评价治疗效果,离不开适合的疾病动物模型。为此邦耀开展了一系列研究。

首先利用Cas9体系快速构建多种模拟人类遗传疾病致病突变的小鼠模型,继而采用基因编辑方法,通过病毒导入Cas9/sgRNA和重组修复模板,在活体小鼠中实现原位修复基因突变,治愈血友病以及包括I型酪氨酸血症和苯丙酮尿症等多种肝脏代谢性遗传疾病。利用腺苷脱氨酶与Cas9蛋白结合而成的ABE系统,高效精确的构建了多种遗传疾病动物模型,同时对这一系统进行了优化与改造,通过提高编辑效率,拓展编辑窗口,高效改造原有工具无法编辑的位点,为疾病治疗提供了新的工具。专家表示:“基因编辑技术不但能够快速构建遗传疾病模型,验证致病突变,而且通过定点整合可以安全、稳定表达功能基因,有望实现一次治疗终身治愈的疗效。”

目前基因编辑技术已经由从最开始的操纵基因组的基因逐步发展到操纵基因表达(如CRISPRa或CRISPRi),操纵单碱基(如base editor),操纵RNA(如Cas13),甚至现在已经出现了不依赖于CRISPR系统的RNA编辑器(如基于ADAR的RNA编辑系统)。

(图片来源:MRS Bulletin)

目前来说,基因编辑技术已经达到了所能达到的最高的效率,但是对于很多组织、器官或者疾病来说,效率还不够高。基因编辑工具本身不错了,但是我们把它导入到体内的方式还是比较有限的。目前只有通过腺相关病毒、纳米颗粒的方式进行,但是因为各种限制,比方免疫原性、导入效率以及其它一些毒性限制,都不是那么完美。造血干细胞能够第一个上临床,也就是因为它可以在体外进行编辑,然后再进行移植。相信将来如果导入方法,特别是纳米颗粒的导入,能进一步提高的话,想象空间就更大了。比如神经疾病、肝脏疾病、代谢疾病,可能很难用一个药物,通过给药的方式来给患者进行治疗,但基因编辑可以发挥威力。

专家表示:“从技术发展来看,CRISPR-Cas9属于第三代基因编辑技术,但也存在一定的问题,其中最关键的在于该系统会出现脱靶效应,现在通过改进,可以大幅降低脱靶效应。同时近几年来还发现了一些新的系统,除了最开始的Cas9,后面又找到了Cas家族的其它一系列核酸酶,如 Cas12 ,机理上有一定不同,但还是用以切割 DNA;还有 Cas13, 可以用于切割 RNA。”

“我们短时间内尚看不到可以代替CRISPR系统的工具,因为科学是有一定规律的,人类的科学文明很难以如此快的速度来更新迭代。保守一点说,至少在十几年时间内,我们觉得很难有更新的技术出现,至少不会是大的改进。因为CRISPR系统不管从精确性还有效率来说,已经很好了。如果再出现新的技术,我们想也仍然是酶,或者说是蛋白质的形式,在导入方面也要面临同样的困难。CRISPR现在主要面临的不是本身效率的问题,而是导入效率,所以在导入方法上进行发展才是更为重要的,我们认为并不是酶本身。假使再出现一个新的效率更高的酶,如果导入方式还像现在这样,很多问题仍然没法解决。”

那么第三代CRISPR-CAS9技术未来的发展趋势将会是怎么样的呢?专家表示:“它的整体发展趋势仍然在于:(1)更进一步优化以降低其脱靶效应;(2)以更安全的方式将其应用至与人类生活相关的领域(如植物育种和基因治疗);(3)开发更新的系统,如开发可以高效、定点整合大片段DNA的基因编辑工具,结合如重组酶或转座酶等其它酶系统,丰富基因编辑在定点整合片段领域的应用。”

CRIPSR是研究细菌免疫的人发现的,和基因编辑其实没有一点关系的,所以有时候非常有应用前景的东西诞生于初看起来完全没有用的东西。专家表示:“基因编辑领域的进一步发展要抓紧基础研究,在谨慎的基础上要加快临床转化的步伐和伦理问题的管控。”

邦耀生物在CRISPR-CAS9方面一直十分重视工具的开发及应用。邦耀生物自成立以来,一直聚焦于基因编辑和基因治疗领域,经过几年发展,基于基因编辑和基因治疗的技术正在不断取得各种突破并逐步走向成熟。近一年来,邦耀生物科学家团队作为参与单位已在国际著名学术期刊Nature Biotechnology、Nature Medicine、Nature Cell Biology、Cell Research等发表多篇学术论文,特别是在单碱基编辑工具开发领域的相继突破,为基础研究和遗传性疾病如β-地中海贫血的治疗提供了新的发展方向和工具。

目前邦耀已自主研发并成功搭建起基因治疗技术转化平台,并且在基因编辑和基因治疗领域已经递交50余项全球及中国专利申请。其中,基因治疗β-地中海贫血的产品管线,可以有效缓解地贫症状,是一种更为高效、便捷、安全且成本大幅度降低的治疗手段,并有望实现“一次治疗终身治愈”的疗效。在目前已经开展的多例临床试验中,已有2位患者摆脱输血依赖,治愈出院。

推荐阅读:重磅!邦耀生物Nature Biotechnology发文,开发全新的双碱基编辑系统

值得一提的是,除了重点布局在基因治疗遗传疾病,邦耀也正在积极拓展基因编辑在癌症领域的应用。2020年9月,邦耀生物的PD1敲除非病毒定点整合CART治疗淋巴瘤取得突破性成果,该产品可以在不使用病毒载体的情况下,利用CRISPR/Cas9基因编辑技术将CAR元件定点插入到基因组的特定位点,一步实现基因敲除和CAR的稳定整合,在目前已经开展的多例临床试验中,该产品体现了出色的安全性和有效性。

除了不断拓展基因编辑技术在遗传疾病及癌症的应用,邦耀生物也在不断去探索优化基因编辑技术工具,并且已经产生多项具有自主知识产权的专利技术。

诺贝尔奖揭晓后,往往能听到更多科学家应该获奖的声音。关于张锋教授应不应该获得诺贝尔奖,专家表示:“我们也深感遗憾,同时也无法说应不应该。以前我们就预测张锋教授不会获奖,为什么呢?我们的思维很简单。如果张教授获奖,立陶宛的科学家Virginijus Šikšnys、当时和张锋背靠背发《科学》杂志文章的他的导师George Church教授,都应该一起得奖。这样的话人数就远远超过诺贝尔奖三位获奖者这一上限,所以我们就是靠这个简单的推论认为张教授不会获奖。

张锋教授是把CRISPR应用推广到极致的科学家,获奖也是完全可以的。但是诺贝尔奖评委会肯定是考虑到人数问题,如果发给张教授的话,可能会有其它埋怨不公平的声音。很多重大的科学发现真的不止是三个人做出来的。”

最后两位专家纷纷表示,如果能把基因编辑领域的各位专家都能聚在一起,大家能交流讨论一下的话,肯定是一件很好的事情。仅仅靠少数的企业、科学家来做基因编辑治疗罕见病,难度是很大的。我们必须集结社会的力量,共同投身于基因编辑治疗罕见病这一伟大事业,大家一起推动这项能使整个社会都受益的事业。

推荐阅读:南京2020 BPIT大会丨世界首例CRISPR基因编辑治疗β0/β0型重度地贫获得成功

吴宇轩博士在医麦客举办的2020 BPIT 生物创新药技术大会现场

关于本期嘉宾

李大力

李大力教授,主攻基因编辑技术(CRISPR)的研发应用。多年来从事基因编辑工具开发及其在基因治疗中的应用研究。建立了基于Cas9的小鼠和大鼠基因编辑体系,5周左右即可获得基因修饰的大、小鼠,为基因治疗的体内验证提供了遗传疾病模型快速构建的方法;创新性地开发了全新的双碱基编辑器A&C-BEmax;以及超高活性的HyCBEs等多种碱基编辑新工具,为碱基编辑工具的优化改造提供了新思路。新工具也扩大了碱基编辑在疾病治疗中的应用范围;针对β地中海贫血和血友病等遗传疾病开发了多种治疗新方法,证明了基因编辑用于疾病治疗的有效性和临床转化的可行性。近年来在国际知名生物学期刊Nature Biotechnology,Nucleic Acids Research,Nature Protocols和Embo Molecular Medicine等杂志上发表研究论文90余篇。

吴宇轩

吴宇轩研究员,近年来在包括国际著名学术期刊Nature Medicine、Cell Stem Cell、Cell Research、Nature Genetics和Nature Biotechnology在内的多个杂志上发表相关研究论文10余篇,多项工作被国内外同行广泛认可和高度评价,主攻结合基因编辑技术(CRISPR)与造血干细胞移植治疗地中海贫血症及其他血液疾病。2006年本科毕业于武汉大学生命科学学院,2012年博士毕业于武汉大学细胞与发育生物学专业,随后加入中科院上海生化细胞所,历任博士后和副研究员,研究CRISPR介导的小鼠胚胎以及精原干细胞中的基因修复,在国际上首次证明了CRISPR可以在动物个体水平进行遗传疾病的修复和治疗。2015年,证明了单倍体干细胞可以作为CRISPR文库的载体,被注射到卵母细胞,直接高效率地产生相应基因被敲除的小鼠。2015-2018年,在哈佛医学院和波士顿儿童医院工作期间,开发了造血干细胞中基于CRISPR的基因治疗技术,通过高效激活胎儿血红蛋白基因的表达来治疗地中海贫血及镰刀状贫血疾病,文章发表于Nature Medicine,相关疗法已经进入了临床实验阶段。2018年入选华东师范大学 “紫江优秀青年学者”高层次人才引进项目,担任研究员,博士生导师。

关于邦耀生物

上海邦耀生物科技有限公司致力于成为全球领先的基因细胞药企,邦耀生物以“以基因编辑引领创新,开发突破性疗法,造福全人类”为使命,依托自主研发中心及与华东师范大学共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”,过去5年已产生108项专利成果,有5个项目在8所知名医院开展IIT试验,其中3个项目进入IND申报阶段,并在Nature Biotechnology, Nature Medicine等国际知名期刊上发表了12篇高水平的学术论文。邦耀生物已搭建基因编辑、细胞治疗与基因治疗三大技术平台,并拥有6000平米GMP中试基地及近100人的运营团队,有力保障创新的研究成果能够快速转化与应用。邦耀生物通过患者需求和临床反馈不断推动研发产品快速更新迭代。在新商业文明时代的推动下,邦耀生物秉持开放、共享、共赢的态度,与全球创新生物医药生态链企业一起,加快推进创新药物的转化与落地,造福全球遗传疾病及恶性肿瘤患者!

《峰客访谈》往期专访

宜明细胞|博雅控股|邦耀生物|赛默飞|GE医疗|博雅辑因|岸迈生物|科医联创|金斯瑞|普瑞金|恒润达生|解放军总医院|赛诺生|复星凯特|澳斯康|亦诺微|昭衍生物|中盛溯源|贝赛尔特|斯微生物|科济生物|颐昂生物|恒润达生|复宏汉霖|默克生命科学|科望医药|和元上海|和铂医药|苏桥生物|非同生物|艺妙神州|尚健生物|翰思生物|华大吉诺因|西比曼|Applied StemCell|华龛生物|方恩医药|天士力创世杰|马璟博士|Clindata|霍德生物|艾尔普|精诚医药|三启生物|睿健医药|燃石医学|生基医药|南京生命健康科技大会|健顺生物|甫康健康科技|西部战区总医院|亿腾景昂丨辉大基因丨艾赛、诺康得丨T-cure|联宁生物 |康众生物丨安健丨成都美杰赛尔丨爱康得|北恒生物|华夏英泰丨吉凯医药丨怀越生物丨苏桥生物丨爱思迈丨珀金埃尔默丨泰格医药丨亘喜生物丨杏联药业丨嘉因生物丨九芝堂美科丨三生生物丨和元生物丨英诺维尔丨龙沙丨嘉因生物丨邦耀丨滨会丨中源协和丨博腾丨嘉因丨博生吉丨蓝鹊生物丨广州恩宝生物丨亦诺微丨和元生物丨般若生物丨元宋生物丨艾贝泰丨海金格医药丨思拓凡丨益诺思丨安可康丨中国医学科学院丨东方肝胆外科医院丨因美未来丨复诺健丨星尘生物

《峰客浅析》往期报道企业

荣昌生物(上)(下)丨康希诺生物丨复星医药丨艾棣维欣丨亘喜生物丨创胜集团丨南京传奇丨百济神州丨药明巨诺丨滨会生物丨淂晖医药丨君实生物丨复宏汉霖丨康方生物丨多禧生物丨天广实丨卡替生物丨索元生物丨瑞博生物丨荃信生物丨迈威生物丨复诺健生物丨再鼎医药丨和铂医药丨祐和医药丨天演药业丨君赛生物丨齐鲁制药丨奥赛康丨康宁杰瑞丨百奥泰

戳“阅读原文”我们一起进步

本文来源:峰客访谈